浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(2)
表1(续)哲学基本原理或范畴药物化学相关案例课程思政(科研启发、研究生科研与自我管理)个性与共性(矛盾的特殊性)基于药效团和QSAR的药物设计;氯吡格雷的发现;阿司匹林与环氧合酶的共价结合机制;个性化给药与精准医学;Remdesivir(瑞德西韦)作为抗2019-nCoV新药研发的依据。在课题研究中,要做到准确理解药物设计原理、化学反应机理与具体科学问题、具体反应条件的统一,杜绝机械套用教科书中的药物设计原理、盲目搬用文献中的反应条件。学会不从零星言论中归纳出普遍结论,理解世界的多样性。从教师角度,应关注学生个性,做到因材施教。原因和结果药物结构决定生物活性与成药性;早期成药性评价决定后期研发的成功率;正确地确定疾病的诱因是药物研究成功的基础。利用因果关系,提高药物研发成功率。相对与绝对药物研究中严格、缜密的对照试验(双盲、对照、大样本原则)。创新药物研究要基于现有的基础,站在前人的肩膀上做出创造性的成果;在药物评价中,建立科学合理的体内外药物评价模型,综合评价获得的目标分子,同时选择同类型最好的药物分子作为参照,进行头对头比较,寻找目标分子的优势。临床试验中的双盲原则。
1 普遍联系与永恒发展的观点
唯物辩证法强调用普遍联系和永恒发展的观点看待世界,认为一切事物都处于发展之中,且发展的总趋势是前进的、上升的。
药物化学的发展历程正是在药学、化学生物学以及计算机科学等其它学科之间紧密联系、相互作用下快速发展的。追溯起源,药物化学始于19世纪,在这一时期以发现天然活性物质为主,例如从阿片中分离得到的具有强镇痛作用的吗啡;从金鸡纳树皮中分离的抗疟药奎宁等。随着有机合成技术和生物学的发展,药物化学进入了合成药物时期,经典的磺胺类抗菌药白浪多息、抗生素类药青霉素G以及甾体激素类药物被陆续发现,是药物研发的黄金时期。20世纪60年代药物化学家提出的定量构效关系量化了化合物结构与生物活性之间的关系,增加了新药研制过程中的依据性。近期,计算机辅助药物设计技术、分子生物学、蛋白质化学以及X-射线单晶衍射等新兴技术的飞速发展提高了药物设计的精准性。可见,其它学科的进步与学科交叉对药物化学的发展具有十分重要的推动作用。
在一些具体的领域,如抗肿瘤药物的研发经历了烷化剂、金属铂配合物、抗代谢类药物、天然产物提取物及小分子靶向药物的过程。再如,新型耐药株的出现与一代代的化疗药物;老药新用,即通过筛选已经过一期临床实验验证的安全性有一定保证的药物,可缩短开发周期,扩大药物的临床应用价值[11]。又如,阿司匹林能在临床应用上不断改进疗效和开拓新的适应症,成为药物研发史上的常青树。2019年底,新型冠状病毒感染疫情爆发,很多研究者运用'老药新用'的研发手段,加快候选药物的研发速度。
逐渐提出的一些药物与受体作用的学说:占据学说、亲和力和内在活性学说、诱导契合学说、大分子扰动学说、激活-聚集学说。在对药物的类药性认识上,Lipinski提出的成药五原则曾被认为是金科玉律,但目前已难以完全界定成药性的范围,须做及时的修正和补充。近年来在药物化学权威期刊上报道的分子已在理化性质上有明显的变化,分子量增加,分子结构变复杂,化合物亲脂性、结构平面性和芳香性增加,分子柔性和极性表面积增大,包含更多的氢键供体和受体。特别是新近上市的口服药物Venetoclax,其结构和理化性质几乎完全突破了类药五原则[12]。“常制不可以待变化,一途不可以应无方”(《抱朴子》),在此背景下,配体效率、Fsp3等一些新的成药性指标逐渐受到关注。
再如,硼替佐米的上市摆脱了以往对含硼化合物难以成药的偏见[13];阿司匹林、奥美拉唑是数十年前上市的共价抑制剂,此后共价抑制剂的研究陷入沉寂,在药物化学教科书中,共价结合基团被认为是潜在毒性基团,然而,新近研究发现在以酶为靶标的上市药物,约30%的药物通过共价结合靶标而发挥药效,打破了人们对共价抑制剂的偏见,共价药物再次崛起[14];氮芥、三氧化二砷等由毒物变为药物;一直被认为是毒性气体的一氧化氮(NO)却被发现是人体内不可缺少的内源性信息传导分子,可用于治疗心脏疾病;具有“无声杀手”之称的一氧化碳(CO)被发现具有抗炎、抗菌、抗肿瘤等多种药理活性[15]。此外,硫化氢(H2S)由于可以和血红蛋白中的铁结合,使其丧失携带氧气的功能,一直被认为是剧毒物质。但近期研究表明,由H2S介导的蛋白质过硫化为一种信号传导机制,可调节蛋白质的结构和功能[16]。这些“臭腐化为神奇”的发现彻底颠覆了人们对气体分子的传统认识。这提示我们在药物化学研究中要善于以发展的视角分析问题,把握学科发展的整体脉络,把握学科前沿与新动向,避免“刻舟求剑”。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
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