浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(3)
众所周知,氟原子因其体积小、电负性强等特点备受药物化学家的青睐,被广泛用于药物分子设计之中[17]。据统计,2019年FDA批准的24个小分子药物中,有11个含有氟,7个药物中含有三氟甲基。但越来越多的研究表明,尽管C-F键是最强的共价键,但化学上不稳定,药物代谢酶可能导致其裂解,由此产生的氟化物和某些代谢物可能引起严重的安全问题[17]。可见,含氟药物深入的安全性研究是非常必要的。这也表明人们的认识应与时俱进地扬弃。
蛋白酶体是治疗癌症药物的靶标,现已有3种蛋白酶体抑制剂成功上市。近几年的研究发现,设计具有双功能分子的蛋白裂解靶向嵌合体(proteolysis-targeting chimeras,PROTAC),以募集泛素连接酶和目标蛋白,使泛素化的蛋白被蛋白酶体裂解,成为药物设计的新策略[18]。
药物研发一般有两种策略:一种是针对新靶点研发首创类药物,所谓“能者非他,能自树立,不因循者是也。”这是最具价值的原始创新,如同治学要追求标新立异、独具风格、自成一家一样;另一种是针对原创新药存在的问题,基于知识的积累,在首创类药物的基础上进行结构优化,重新设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物,并通过系统的药理学筛选,开发在药效学、药代动力学或者安全性方面有改进的新一代产品,是当前国际上研发创新药物的最主要途径之一。我国新药研发基础比较薄弱,模仿型药物的研发是我国现阶段提升新药创制水平,加速新药研发的快捷途径。
模仿药物具有后发优势,可以转化为胜势。阿伐他汀的研发属于已知靶点的“模仿创新”。成为史上最畅销的药物。左氧氟沙星是一个典型的通过结构优化得来的改良型药物,成为氟喹诺酮类药物中至今最成功的品种之一。充分证明了跟踪药物研发或结构优化是药物创新的主要策略之一。
坚持发展的眼光,处理好首创药物与追踪药物的关系。在如今创新药物开发难度大、风险高、成功率低的情况下,产品的升级换代、推陈出新是维持市场份额的一种常见策略。
现阶段,中国药企应瞄准国际上进入临床研究的候选药物,寻找和发现这些药物潜在的不良反应或者是部分未被满足的临床需求,快速跟进学习,设计和发现能够克服这些潜在问题的新一代药物,真正做到站在巨人的肩膀上发现最优药物;如果只是简单地从结构新颖性上获得专利保护,却并没有对竞争对手的在研药物进行具有实际意义上的突破性改造,将最终导致中国创新药物研发步入“低水平重复创新”和“高投入仿制”的怪圈。
唯物辩证法认为世界是一个有机的整体,一切事物及其内部各个要素之间都是彼此联系的,由此构成了事物的运动、变化和发展。中国先哲很早就提出了“物无孤立”的辩证思想。在药物设计中,不同靶点的药物小分子看似并无关联,但药物分子结构中往往会出现相似的结构片段(优势结构)。据统计,临床上已上市的药物骨架结构主要集中于30多种结构片段,较为常见的有苯并(二)氮卓、联苯、苯并吡啶等。“他山之石,可以攻玉”。基于此,通过系统总结已上市药物中频繁出现的结构片段(优势结构)或对优势结构再定位以构建新的活性化合物的分子模块,对药物设计具有十分重要的指导意义。
例如,在HIV整合酶抑制剂雷特格雷的发现中,Merck团队打破常规,跳出基于配体的结构衍生思维,将目光聚集到对靶蛋白的同源性筛选,类似于老药新用策略。从具有相似性活性位点结构和相同金属离子配位的催化作用机理出发,Merck团队巧妙地从HCV NS5多聚酶抑制剂的化合物库进行整合酶抑制剂的高通量筛选,得到了全新结构的二羟基嘧啶-4-甲酰胺活性骨架,为整合酶抑制剂的研究带来了突破性的进展[19]。类似“触类旁通”的例子还有抗流感新药巴洛沙为的发现。“虽非其事,见微知类”(《鬼谷子》),药物研究中应重视经验、灵感等非智力因素。
基础研究与药物开发之间存在密切的联系。一方面,基础科学的发展为药物研发提供了理论和方法的遵循;另一方面,药物研究不断地对基础学科提出新的课题,促进对生命现象更加深刻的认识。例如,西地那非的上市,极大促进了PDE家族酶功能与抑制剂的研究,其中最显著的进展就是PDE4的研究。随后,多个PDE4选择性抑制剂上市用于治疗慢性阻塞性肺病。
“天下同归而殊途,一致而百虑。”(《易》)从药物研发角度来说,当众多亚型中的一种成为一个成功的药物靶标,那么其他亚型也有可能成为新颖的药物靶标。相关研究者,如果能实时跟踪相关领域的最新进展,并在该靶标的各个亚型上做足功夫,药物研发成功率会有所增高。因此,在新药研发中,我们要对事物以及事物内部存在的不同联系方式进而全面考虑,把握内部必然的联系,“度以往事,验之来事,参之平素,可则绝之”(《鬼谷子》),进而掌握事物发展趋势,做出正确的决策。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
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