浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(5)
解决问题既要看到主要矛盾以及矛盾的主要方面,也不能忽略次要矛盾和矛盾的次要方面。例如,索非布韦(Sofosbuvir)是以病毒的聚合酶为靶标的第一个治疗慢性丙肝药物,自上市以来取得了巨大成功。索菲布韦作为核苷类抑制剂必须经三磷酸化成活化形式起效,其中一磷酸化是限速步骤,对三磷酸化过程起到决定性作用。因此,研究人员在核苷分子中先预构成一磷酸核苷,避过限速步骤。但同时引入的磷酸基存在两个酸根,极性强不利于过膜吸收,因此又需要制成前药掩蔽极性基团。最终,研究人员利用ProTide方法(ProTide Approach)构建了磷酰胺酯的索非布韦[25]。构建索非布韦结构的整个过程提示我们在新药设计中要统筹兼顾处理好体内与体外、原药与前药等各种主要和次要矛盾,要始终坚持两点论与重点论相统一。
主要矛盾及矛盾的主要方面的观点要求我们在治学中,要处理好博与精的统一。一方面要博学,“贪多务得,细大不捐”,“兼收并蓄,待用无遗”。另一方面,又要精约,所谓“论事者必提其要,篡言者必钩其玄”。对教师的教学而言,既要注重系统性,也要把握其关键之处,要深入钻研经典教材和原始文献,“沉浸浓郁,含英咀华”,才能提高教与学的质量。
“一切矛盾着的东西,互相联系着,不但在一定条件之下共处于一个统一体中,而且在一定条件之下互相转化,这就是矛盾的同一性的全部意义。”(毛泽东《矛盾论》)俗话说:“是药三分毒”,药物作用往往存在两面性,是辩证对立的统一体,用得对就是药,用得不对就是毒。再如,杂泛性是指一种药物与多种靶标发生相互作用,从而引起相同或不同药理作用的现象,药物的杂泛性是“双刃剑”,即多向药理学与多靶标药物设计的基础,也是药物和非目标靶标结合产生副作用和药代动力学性质不佳的原因[26]。应认真分析和对待“功过参半”的杂泛性。一方面,利用杂泛性,临床前或临床观察到的副作用是发现药物的重要线索(例如,碳酸锂--从溶解膀胱结实到治疗精神疾病、利血平--从降压药到治疗精神分裂、氯丙嗪--从抗过敏药到治疗精神病药等);另一方面,避免杂泛性,进行高选择性抑制剂设计,但是过度追求高选择性也往往不可取,艾瑞昔布的研发正是体现了适度抑制策略[27]。
结构的变换往往会牵涉成药性向有利或不利的方向变化。例如,人们在运用多靶标、多价态策略和PROTAC技术设计高活性或高选择性化合物时,随着化学结构上逐渐复杂,分子尺寸和相对分子量加大;亲脂性和分子的柔性加大,溶解性和口服吸收性也因此降低,往往暴露出药效和药代之间的矛盾[28]。这就需要统筹兼顾药效与成药性之间的平衡,裁剪掉重复的或不必要的原子,提高配体效率。
就药物化学研究课题而言,所设计的化合物骨架新颖,风险大,创新性强;所设计的骨架陈旧,风险小,创新性小。正所谓“世之奇伟、瑰怪、非常之观,常在险远,而人之所罕至焉。故非有志者不能至也。”(王安石《游褒禅山记》)因此,研究生选题应正确看待风险与创新之间的关系,追求卓越。
2.2 质量互变规律
质量互变规律揭示了事物在发展变化中量变和质变的内在联系性。量变是质变的必要准备,质变是量变的必然结果。“不积跬步,无以至千里;不积细流,无以成江河”正是此理。同样,药物在体内需达到有效剂量才能发挥作用,但是需要在毒性剂量之内才能保证安全性。在药物化学中,苗头化合物需要经历结构的优化,达到一定的活性与成药性的量变积累之后,才会质变为上市药物。具体到基于片段的药物设计、基团添加策略、靶向新位点策略等,随着结构的延展和分子体积的增大,靶标亲和力与选择性往往提高[29],这种理念被笔者课题组用于新型抗流感药物设计中[30]。
需要指出的是,通过结构延展的修饰,使分子变得复杂和“肥胖”,从而产生透膜性差等不良的理化性质和药代动力学性质,进而降低体内药效。此外,可能因为含有容易被代谢的基团而成为有毒性的基团,不适宜做先导化合物。因此,在先导化合物优化过程中,适度进行简化,去除一些不必要的基团,有利于提高成药性。运用多样性合成、功能导向合成等方法对复杂天然产物的结构简化,发现了大量结构简化的活性分子。但是分子简化过程中需要注意两个问题:一是随着分子体积变小,有可能与其他靶标发生作用,因此对每一步简化都需要跟踪其活性;二是分子简化必须适度,过于简化的分子往往会导致活性和选择性的降低,以及毒性与不良反应的增多。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
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