浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(7)
阿托伐他汀的优秀药效是最终上市的内在根据,但商业因素等外因也不容忽视,若无项目负责人的坚决恳求(外因),也不会有最终的上市。因此,优秀的项目研发者要有较高的主观能动性,积极创造条件,促成不利因素朝着有利方向转化。
再如,氟西汀的最初动物评价,在已有的抗抑郁模型中无效。因此,研究人员随后建立了适用于选择性5-羟色胺再摄取抑制剂的评价模型。在临床试验中,最初选用其他抗抑郁药治疗无效的病人作为对象,得出氟西汀治疗无效的结论。因此,心理医生重新选择病人进行实验后才得到了有效的结果。
新药研发充满艰辛和失败,只有严谨务实,坚持内外因相结合,从多个角度辩证的分析、解决问题,保持坚强的毅力和不懈的努力的精神,通过坚持立足于自身,发挥主观能动性,并强化国内外合作,才能达到做出创造性的成果。
3.3 本质与现象
“万物有成理而不说”(《庄子》)。本质与现象的对立统一关系决定了认识过程的曲折性和复杂性,也说明了科学研究的必要性。药物的药效和成药性(现象)等全部属性寓于分子结构(本质)之中,这也决定了药物设计主要从两个方面展开:一方面可通过优化化合物的溶解性、极性、电性、刚性和柔性等各种宏观性质,改善药代等成药性;另一方面,根据靶标的结构特征,精细调整分子的微观结构,以改善其药效学与毒理学特征,提高药效,最终获得候选药物,并运用分子模拟、结构生物学等技术探讨构效关系的规律性[36]。
从分子结构的角度,药物分子是由药效团和结构骨架构成的,药效团是药物产生特定药理作用的理化性质特征及其在空间的分布,这些特征是离散的原子、基团或片段,需固定在分子骨架上,形成具体分子。骨架具有连续性,是药效团的支撑物。同一靶标的抑制剂结构往往具有多样性,但是药效团具有类似性。相同的药效团(本质)连接在不同的分子骨架上,构成了作用于同一靶标而结构不同的化合物(表观现象)[37-38]。“善学者尽其理”(《荀子》)。“感觉到了的东西,我们不能立刻理解它,只有理解了的东西才更深刻地感觉它。感觉只解决现象问题,理论才解决本质问题”(毛泽东《实践论》),因此,只有通过“去粗取精、去伪存真、由此及彼、由表及里”的文献调研功夫,抓住药效团的本质,才能“不畏浮云遮望眼”,合理地进行骨架跃迁、结构简化等分子结构优化。
3.4 整体和部分
整体和部分的关系在药物研究中有充分的体现,例如,药物与靶标的结合是离子键、氢键、电荷转移、疏水作用、π-阳离子相互作用、共价结合等多种作用力综合作用的结果。药物的种类与结构多种多样,但是组成药物结构的基本模块及合成的基本反应却是有限的种类,正所谓:“声不过五,五声之变,不可胜听也;色不过五,五色之变,不可胜观也;味不过五,五味之变,不可胜尝也。”(《孙子兵法》)
药物分子设计是多种策略的联合运用,最终将苗头化合物转换为安全有效的新药。药物分子设计的每一个方法譬如有机合成的单元反应;而在研发策略的指导下所整合的各种技术和方法,乃至先后次序的安排,如同恰当地运用有机单元反应实现复杂有机化合物的合成。再如,结构优化不仅针对药效强度和选择性以及体外和体内活性,而且还要评估药代动力学性质、安全性、稳定性和物理化学性质等。另外,药物研究的后续环节,如剂型设计和剂量设计对新药上市都至关重要,这要求我们既要立足整体,在结构优化时要对多种因素加以考虑,进行多维空间的分子编辑,找到具有最佳结构,又要重视其他环节。
从熵焓的角度,配体与靶标的亲和力或解离常数可转换为结合自由能,进而可用热力学实验方法将结合能“化解”成焓和熵的贡献。从焓-熵的量变中把握结构变换对活性的影响,这是解析药物的作用机制和指导分子设计的有用方法[36]。
从基于片段的药物分子设计的角度看,药物分子结构中的每个片段都在与药物靶标结合过程中发挥着自身的作用,将不同的结构片段进行组合或者延伸,可以得到高活性的新分子。因此,要重视部分对于整体的贡献,精选优势片段。
从系统药理学角度,疾病作为一个系统具有稳定性,一些复杂性疾病例如恶性肿瘤、代谢性疾病、心血管疾病、免疫性疾病以及神经系统疾病等,由多个环节和网络调控维持,一旦形成,就相当顽固;由于致病机制的复杂性、靶标的杂泛性以及耐药性等问题使得长期干预单一靶标往往不能达到治疗的目的。因此,用于艾滋病治疗的“鸡尾酒疗法”,通过同时抑制多种靶标,产生协同的治疗效果。此外,用联合化疗的方案治疗其它病毒病毒感染、肿瘤的优势也在于此。另外,整体大于部分之和的理念也用到多靶点或多价态药物设计策略中[39]。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
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