浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(8)
总之,新药开发属于多学科的交叉领域,需要多学科、多领域的协力合作[40],这就要求在药物研发的过程中,要求密切合作,集中各学科的优势力量,在科学决策、个人魅力、团队攻关和国际合作各方面聚焦有利因素,加速开发具有自主知识产权的新药,助力世界一流药物化学学科的建设。特别是“政产学研金服用”协同创新体系,在我国制药企业技术创新能力相对薄弱的今天,具有现实意义。
3.5 个性与共性(普遍性与特殊性)
“矛盾的普遍性和矛盾的特殊性的关系,就是矛盾的共性和个性的关系。” (毛泽东《矛盾论》)由个别到一般,再由一般到个别,这一认识秩序和过程的辩证法,是马克思主义认识论的辩证法精髓,是指引人们认识真理并获得实践成功的正确途径。在药物发现中,最典型的例子就是基于药效团和QSAR的药物设计,历经了活性分子信息的采集--药效团或QSAR模型的构建(个别到一般)--虚拟筛选发现新结构分子(一般到个别)的过程[41]。
“由于事物范围的极其广大,发展的无限性,所以,在一定场合为普遍性的东西,而在另一一定场合则变为特殊性。反之,在一定场合为特殊性的东西,而在另一一定场合则变为普遍性。”(毛泽东《矛盾论》)例如,氯吡格雷的发现得益于体内模型的筛选(活性形式为代谢产物),如果仅依赖合理药物设计、高通量筛选、基于靶标的筛选技术,就有可能无法发现氯吡格雷,至少它的发现会被推迟。因此,应该将体内外表型筛选技术和基于靶标的筛选技术有机地结合,取长补短。再如,阿司匹林是具有预防性治疗心脏病和卒中的非甾体抗炎药,作用机制主要是通过与环氧合酶上的Ser530产生共价结合,使结合位点的Ser530被乙酰化,进而阻碍了环氧合酶和花生四烯酸的结合,这种结合破坏了具有舒张血管作用的前列环素(PGI2)和促进血管收缩的血栓烷A2(TXA2)之间的平衡,进而产生治疗心血管疾病的作用[42]。从化学角度,丝氨酸的醇羟基和乙酰水杨酸的酚羟基发生酯交换的反应,在一般反应条件下难以发生,但由于环氧合酶的活性中心存在多种氢键、Π-Π、盐键等相互作用以及某些氨基酸残基的协同作用增加了醇羟基的亲核性、乙酰基的亲电性,进而促使该反应的发生,彰显了共价反应中的个性反应。因此,“一切个性都是有条件地暂时地存在的,所以是相对的。”(毛泽东《矛盾论》)这也启发我们,在运用共价结合理论设计药物时,由于药物在体内过程的复杂性,我们不能对共价“弹头”的适用性一概而论,既要充分考虑特定“弹头”的代谢稳定性和化学反应性(普遍性),又要考虑结合位点氨基酸残基的性质及具体的化学环境(特殊性),坚持具体问题具体分析。
一个药物可能只能适用于一种特定疾病或只适用于患有同一疾病的一部分特异人群,而一个病人可能只能使用同一类药物中的某一个药物,而其他同类药物则无效。一般而言,患者的种族、性别、遗传等会对药物疗效及代谢有影响,这种个体化差异是个性化给药及精准医学的基础。正基于此,药物临床实验中,一种新药能不能用于临床投入市场,随机双盲大样本是非常重要的“金标准”。也逐渐成为现代医学判断疗效的重要原则。
截止到2020年2月1日,2019-nCoV 引起的新冠肺炎在中国大陆仍未得到有效的控制,缺乏有效的抗病毒药物[43]。瑞德西韦(Remdesivir)尚未在任何国家获得批准上市,其安全性和有效性也未被证实。尽管瑞德西韦是在研药物,没有抗病毒数据显示Remdesivir(瑞德西韦)对于2019-nCoV的活性,但在体外和动物模型中,瑞德西韦证实了对SARS和MERS均有抑制作用,它们也属于冠状病毒,与2019-nCoV在结构上非常相似。“一节见则百节知矣”(《说苑》),其针对其它冠状病毒的有效数据给了人们希望。作为新冠肺炎潜在有效药,吉利德宣布Remdesivir(瑞德西韦)于2020年2月3日在中国开展III期临床。普遍性与特殊性的辩证关系使人们大胆假设的哲学基础(注:中科院上海药物所评估Remdesivir可能有效,上海市公共卫生临床中心也曾推荐Remdesivir),也是将来指导广谱抗冠状病毒药物研发及老药新用的依据[44]。
在课题研究中,要做到准确理解药物设计原理、化学反应机理与具体科学问题、具体反应条件的统一,杜绝机械套用教科书中的药物设计原理、盲目搬用文献中的反应条件。
3.6 原因与结果
《大学》曰:“物有本末,事有始终,知所先后,则近道矣。”从药物研发的角度出发,充分把握事物之间的因果关系是正确认识事物,解决难题,进行科学研究的前提。药物靶标的发现、药物合理评价体系建立及分子机制的阐明依赖基础生物学的发展,是推动首创药物研究的驱动力。药理活性和成药性是上市药物必不可少的两大要素,候选药物的药理活性和成药性共存于化学结构中,其品质决定新药的成败[45]。从宏观和微观的角度,相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等决定宏观性质(分子骨架),进而决定药代和成药性;氢键给体、氢键接受体、正电中心、负电中心、疏水中心和芳环中心是决定活性的微观因素(药效团),进而决定药理作用。早期成药性评价决定后期研发的成功率,我们在药物设计或结构优化、早期成药性评价时,要充分利用各种因果关系,由因及果或由果溯因,兼顾宏观性质与微观结构,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配[46]。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
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