浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(6)
“夫尽小者大,积微者著。”(《荀子》)总之,纵观绝大多数药物研发过程可发现,若没有前期透彻的文献调研、系统的构效关系探索、成药性优化等量的积累,就不会有药效和药代动力学性质的飞跃。对于合理药物设计思路,“操千曲而后晓声,观千剑而后识器”,要求我们“积微”治学、广泛涉猎、厚积薄发;系统的构效关系是药物化学研究的“硬功夫”,要求我们要高度重视量的积累,脚踏实地地做好系统的构效关系研究,“人一能之,己百之;人十能之,己千之”(《中庸》),反对急于求成及侥幸心理。
2.3 否定之否定规律
任何事物都是肯定方面和否定方面的统一,依靠辩证的自我否定来实现发展。“天下理无常是,事无常作。先日所用,今或弃之;今日所用,后或用之。”(《列子》)否定之否定规律揭示了事物发展的前进性与曲折性。特别是在高投入、高风险、长周期的医药行业,更需要我们以科学的态度去看待新药研发过程中肯定与否定方面的积极因素。例如沙利度胺的上市、撤市到最终以新面貌重新上市(作为类似物的阿普斯特)的过程;抗乳腺癌失败的药物Keoxifene被重新评估,上市成为抗骨质疏松药物,从而开启激素设计的新时代;降糖药苯乙双胍源自利尿药项目的失败产品;再如,二甲双胍早在1929年就发现具有强效降糖作用,但是很快被胰岛素的研究热潮所淹没,被遗忘20余年后,又被重新重视,直到现在依然是一线药物。这些例子均体现了否定之否定规律[31]。
“学贵有疑”,否定之否定规律以及认识的反复性启发我们要将反思意识、怀疑精神、批判性思维的培养贯穿在本科生及研究生教育的全阶段。
3 唯物辩证法的基本范畴在药物创制中的体现
3.1 必然性与偶然性
药物的结构优化经历了从盲目到自觉、从偶然到必然、从幸运发现到科学设计的一个漫长的发展过程。但意外发现仍是获得先导物和新药不可忽视的有效途径之一,最著名的例子有青霉素、抗肿瘤药物顺铂(细胞电生理作用研究)、抗肿瘤药长春碱(筛选降糖作用时发现兔子死亡、白细胞急剧降低)、抗病毒药物碘脱氧尿苷(开发抗肿瘤药物的意外发现)、抗流感药物金刚烷胺用于治疗帕金森病(帕金森病人治疗流感的使用)、增发药米诺地尔、治疗男性勃起障碍的西地那非[32]。此外还包括,镇痛药普瑞巴林(Pregabalin,商品名:lyrica?)最初是作为γ-氨基丁酸转氨酶抑制剂被设计出来的,却被意外发现具有激活L-谷氨酸脱羧酶的活性。抗HCV新药Daclatasvir的发现源于活性测试培养基中偶然发现的活性二聚体,经结构简化得到。在治疗HIV-1的候选药物RDEA806的临床Ⅱ期中,偶然发现其具有降尿酸作用,深入研究其主要代谢产物Lesinuard具有同等效力的降尿酸作用,同时没有抗病毒作用,且具有较好的口服吸收利用度,于2015年被美国FDA批准与黄嘌呤氧化酶抑制剂联合用药用于治疗通风,成为抗通风的首创药物[33]。
另外,主副作用的相互转化也是药物发现的重要途径。例如,齐多夫定原设计为抗肿瘤药物,但活性不强,却用于艾滋病的治疗。而吉西他滨则是由抗病毒药物成功转向抗肿瘤药物。此外的例子还有非那雄胺、米诺地尔、沙利度胺、羟基氯喹、多塞平、纳曲酮等。
偶然机遇模式的广泛存在,表明观察过程中会遇到事先无法预料的各种偶然因素,要求药物化学工作者要有敏锐的洞察力,高度细心。此外,丰富的经验积累、灵感是药物发现偶然性中的“必然因素”。屠呦呦发现青蒿素就是非常经典的例子。再如,谢毓元院士受二战时英国发明的BAL原理(BAL英文名为British Anti-Lewisite,路易斯毒气对抗剂)启发,发明我国首创的重金属广谱解毒药物二巯基丁二酸钠。
“机遇偏爱有准备的头脑”,我们在新药研发中,不但要重视必然性、规律性在事物发展中的作用,例如结构优化要进行“东南西北中”地毯式的全面考察及早期成药性评价[34];同时还要善于利用各种偶然性,敏锐地抓住“机遇”,做出突破性成果。
3.2 内因与外因
“外因是变化的条件,内因是变化的根据,外因通过内因而起作用。”(毛泽东语)。从最初的苗头化合物的发现到最终的临床试验研究,整个新药创制过程漫长而复杂。例如,用于降血脂的药物阿托伐他汀(atorvastatin)在较优的药理活性(内因)和外界因素(外因)的影响下成为第五个上市的他汀类药物。阿托伐他汀的结构是由Parke-Davis公司对已上市的四种他汀类药物进行构效关系分析的基础上进行结构优化而得到的,其生物活性与疗效明显优于已上市药物[35]。但考虑到目前已有四个他汀类药物上市,公司领导担心阿托伐他汀上市后不能获得足够的市场份额,拟决定停止临床研发。幸运的是项目负责人坚信阿托伐他汀的优越性,不惜单膝下跪,恳求临床试验,最终获得临床研究批准,效果非常理想,上市后成为重磅药物。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
上一篇:课程思政背景下分析化学辩证元素探索及教学实
下一篇:奥尔曼马克思主义教育法的启示