浅析哲学思维在药物化学教学与科研中的应用(4)
“贯通”、“打通”、“类比”一直是一种有效的治学方法。“古之学者,比物丑类”。(《学记》)钱钟书先生的名言是:“博览群书而匠心独运,融化百花以自成一味,皆有来历而别具面具。”在药物化学研究中,联系与贯通的应用也是司空见惯,例如设计抗肿瘤药物的新策略可以用于抗病毒药物研究,反之亦然。在治学中应呈现出由点到面、在面的基础上又深入到点的相互交织的网状结构。指导研究生基于课题研究,作为个案,进而拓展到专题研究,再由专题研究到面的研究,使之具有“触类旁通”的能力。更重要的方面是,就药物化学未来的学科发展而言,更需要打破学科藩篱、兼收并蓄、与时俱进。
2 三大基本规律在药物研究中的体现
2.1 对立统一规律
“事物的矛盾法则,即对立统一的法则,是唯物辩证法的法则。”(毛泽东《矛盾论》)对立统一规律揭示了事物内部对立双方的统一和斗争是事物普遍联系的根本内容,是事物发展的源泉与动力。中国古代认识论中很早就提出“物生有两”和“相反相成”的辩证思想。正如《道德经》所言:“有无相生,难易相成,长短相形,高下相倾,音声相和,前后相随”。《朱子语类》提出“天地间物,未尝无相对者”,“有阴必有阳”;张载曾言:“两不立则一不可见,一不可见则两之用息”。这些论述都道明了万事万物都相辅相成、相互依存、互为条件、互相转化的道理。
在药物化学中,药物分子的刚性和柔性构象是相互对立统一的两方面,刚性分子的构象是固定的,可减少熵损失,利于与受体的契合,但其灵活性比较差;而柔性分子存在多个自由旋转的单键,基团在空间的位置多变,具有低能量的构象群,能灵活适应靶标蛋白的多种构象[20]。相应地,药物设计中的构象限制策略,即用适宜的刚性骨架替换柔性骨架,在能量上,由于构象限制使化合物采取了活性构象,可减少柔性分子在与受体结合时为“寻找”适宜的构象而导致的熵损失,在与靶标结合时,无需改变构象而损失熵值,从而提高刚性分子与受体的结合强度。但是,增强药物的构象灵活性(环系剖开策略),可很好地适应因靶标突变引起的结合位点空间大小及电性分布的变化,是提高化合物耐药性的重要策略。因此,在进行药物设计时,要根据受体的结构和特点对配体进行修饰,在相互对立统一的两者(刚性和柔性)之间找到平衡点,“刚柔并济”,以达到和受体的最佳结合。
再如,螺环等结构中sp3杂化态的碳原子多,含有一定数目的手性中心,利于分子在化学空间的舒展,与靶标形成紧密作用力,但是也存在合成可及性的问题,这正是药物化学工作者亟需解决的。
“反者道之动”。唯物辩证法指出:一切存在的事物都是由矛盾组合而成,矛盾着的双方即对立又统一。最典型的例子是药理活性与毒副作用(治病与致病),例如顺铂等细胞毒类抗肿瘤药物往往“杀敌一千,自伤八百”,尽管对癌症有效,但副作用也较大,因此,研发副作用小的铂配合物成为抗肿瘤药物领域的重要课题。此外,药物进入人体后机体对药物的作用(药代动力学)和药物对机体的作用(药效学和毒理学)也广泛地体现了对立统一关系。
按照矛盾在事物发展中的作用,可分为主要矛盾和次要矛盾两部分,其中每个具体的矛盾又包括主要方面和次要方面,两者相辅相成,相互转化。“研究任何过程,如果是存在着两个以上矛盾的复杂过程的话,就要用全力找出它的主要矛盾。捉住了这个主要矛盾,一切问题就迎刃而解了。”(毛泽东《矛盾论》)“射人先射马,擒贼先擒王”正是此理。
在整个新药研发过程中,通过结构优化发现候选药物是限速步骤,是新药创制的核心,也是最体现创造性和创新性的环节。候选药物的化学结构一旦确定,决定了后续的临床前研究的各种药学性质以及临床试验的疗效与安全性,最终决定了未来新药的命运。药理活性与成药性是成功药物的两个互相依存的要素:活性是核心,成药性是保障[21]。候选药物的确定充分体现了研发人员的智慧、经验、灵感乃至情商,需要对诸多性质做整体的判断,抓生物活性和成药性的主要矛盾,必要时对某些性质须作出容忍和退让,遴选出整体性质合理与协调的候选药物[22]。
在药物设计中,需要针对酶或者受体关键氨基酸残基进行设计;对于蛋白-蛋白互作靶标,着重考虑蛋白相互作用的热点残基;对于易突变靶标,可通过靶向主链氢键与保守型区域,提高化合物的抗耐药性。例如在新型HIV蛋白酶抑制剂的研发过程中,通过引入氢键供受体基团,形成多重主链氢键这一主要作用力(主要矛盾),显著增强了其抗耐药性[23]。这一策略同样被我们课题组用于新一代HIV逆转录酶抑制剂的研究中[24]。
文章来源:《自然辩证法研究》 网址: http://www.zrbzfyjzz.cn/qikandaodu/2021/0414/515.html
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